近期，乐宝体育中国官方网站方浩教授团队在国际药物化学领域顶级期刊《药物化学杂志》（Journal of Medicinal Chemistry）发表了题为“Discovery of DNA-Targeting HDAC Inhibitors with Potent Antitumor Efficacy In Vivo That Trigger Antitumor Immunity”的研究成果。乐宝体育中国官方网站博士研究生陈晨和硕士研究生李雪为论文共同第一作者，乐宝体育中国官方网站方浩教授及侯旭奔副研究员为本论文共同通讯作者，本项研究得到乐宝体育中国官方网站免疫药理研究所张建教授团队的大力支持。

组蛋白乙酰化调控是重要的蛋白翻译后修饰机制，靶向组蛋白去乙酰化酶（HDACs）抑制剂已经获批用于临床治疗外周T细胞淋巴瘤等肿瘤。方浩教授课题组长期从事HDACs抑制剂的开发与化学生物学研究，近年来开发了多个基于HDAC抑制剂的多功能分子，不仅提高了HADC对实体肿瘤的抗肿瘤活性，而且改善了肿瘤耐药性问题（J Med Chem. 2020, 63:4701；J Med Chem. 2020, 63:12083）。

在本研究中，方浩教授团队发现HDAC抑制剂SAHA和DNA binder Hoechst 33258具有协同抗肿瘤作用。在此基础上，运用片段融合策略设计并合成了一系列DNA靶向性HDAC抑制剂，其中代表性化合物9l和9k不仅可通过与DNA结合调控SPT16和SSRP1，进而影响促进染色质转录因子（Facilitates Chromatin Transcription, FACT）复合物功能；也通过抑制HDACs调节组蛋白、α-tubulin等的乙酰化水平，进而影响下游基因的转录。与已上市的HDAC抑制剂相比，9l和9k表现更好的体内外抗肿瘤活性和肿瘤免疫调节作用，不仅显著抑制了肿瘤的体内生长，而且能够通过激活T细胞、缓解抑制性免疫微环境以及影响巨噬细胞的极化，激活抗肿瘤免疫。该研究为未来基于表观遗传调控的抗肿瘤药物研究提供了基础。

上述研究得到国家自然科学基金面上项目、山东省自然科学基金和山东大学青年学者未来计划项目的支持。

原文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.1c02225